La sede del museo en una casa antigua construida a finales del siglo XVII y principios del XVIII por las familias Lazo de la Vega y Pínelo, cuyo escudo de armas preside la fachada, popularmente, el edificio es conocido como la casa de Hernán Cortés”, pese a que el conquistador nunca estuvo en la ciudad de Oaxaca.
Con los años, la casona de las familias Lazo de la Vega y Pinelo pasó a manos de distintos propietarios hasta que al Gobierno del Estado la adquirió en 1986 para instalar en ella el Museo de la Ciudad. Seis años después, el 28 de Febrero de 1992, la iniciativa conjunta de artistas, ciudadanos y autoridades dio un nuevo uso al inmueble con la creación del Museo de Arte Contemporáneo de Oaxaca.
En el año 2010 se llevo a cabo la restauración de la casa que alberga al museo, que duró 18 meses. El techo de la escalinata del Museo es una bóveda estrellada, con relieves de nervadura en argamasa, en la cuál Francisco Toledo trabajó, y que ahora es un atractivo visual más dentro del museo.
El museo también cuenta con un patio escultórico, donde se realizan conferencias y esporádicamente funciones de cine y performance.