La Casa del Mendrugo, de acuerdo al historiador Hugo Leicht en su obra Las Calles de Puebla fue edificada por los sacerdotes jesuitas con los mendrugos (limosnas), que recibía la orden de sus feligreses angelopolitanos. Esta casa se encuentra a una cuadra de la catedral de la ciudad. La casa fue propiedad de los Jesuitas hasta su expulsión en 1767.

De ahí pasó a ser propiedad de la Iglesia Católica formando parte del Colegio del Estado y posteriormente en la segunda mitad del siglo XIX pasó a particulares cambiando de propietario con frecuencia. El Inmueble de la Casa del Mendrugo fue declarado monumento histórico protegido en el año 1914. Entre los años 1990 y 2008 la casa permaneció abandonada y tuvo un grave deterioro hasta convertirse en prácticamente ruinas. En el año de 2008 el inmueble cambió nuevamente de propietario y se inició un proyecto de recuperación autorizado y supervisado por el INAH para convertirlo en vivienda y espacio cultural.

El Museo Casa del Mendrugo es un museo etnográfico que presenta el pasado histórico de la ciudad; dentro  de una casona de la época de fundación, que formó parte del Colegio de San Jerónimo, el primero de los cinco pertenecientes a la Compañía de Jesús en la capital poblana.

En este espacio se exhiben tres exposiciones al público:

1. Exposición Prehispánica: Un entierro relacionado con la cultura olmeca, localizado en las inmediaciones del patio de la casona con piezas de cerámica y osamentas humanas.
2. Exposición de Mayólica y Talavera: Una colección restaurada de cerámica mayólica y talavera antigua de la época de la fundación de la ciudad recuperada durante la reconstrucción de la casa.
3. Exposición "Amos por Siempre": Una extraordinaria colección por primera vez exhibida, formada por cráneos humanos con deformación intencional, huesos largos, caracoles trompeta gigantes, jambas y dinteles de piedra caliza y otros objetos de Oaxaca, México.