Los antiguos habitantes de este valle deseaban ser considerados como un pueblo, es así que a principios del siglo XVI un grupo de hombres deciden viajar a España para solicitar el titulo al monarca Carlos V; el 20 de mayo de 1528 el emperador los recibe y les otorga la Cédula Real para fundar su pueblo el 18 de octubre de 1534, al que se le llamó San Luis Huamantla. Junto con esta cédula les entregó las masas capitulares, los lienzos de la fundación y cuatro imágenes religiosas para fundar sus primeros templos: San Luis Obispo de Toulouse, patrón del pueblo; San Miguel Arcángel, la Virgen María y San Francisco de Asís.

Los primeros franciscanos llegaron a esta localidad en el año de 1567. En el siglo XVIII Huamantla es considerado un lugar estratégico que comunica al puerto de Veracruz con el centro del país, y es escenario de la famosa Batalla de Huamantla el 8 de octubre de 1847, donde el Ejército Norteamericano representado por los Rangers de Texas y encabezado por el capitán Walker (creador de las famosas pistolas Walker) atacan al ejército del Gral. Antonio López de Santa Anna. En esta batalla el capitán Walker fue herido de muerte y cuando el resto del ejército norteamericano se entera de este suceso saquean y queman la ciudad. Por este acontecimiento la ciudad también es llamada "Heroica Huamantla".